对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说◈★★◈，什么样的工作值得这个结论？

　　过去十年间◈★★◈，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队◈★★◈，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）◈★★◈、原发性胆汁性胆管炎（PBC）◈★★◈、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗清舞比翼双飞◈★★◈，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径◈★★◈。他们创新提出“药物设计第一性原理”◈★★◈，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）◈★★◈。目前◈★★◈，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定◈★★◈，II期临床研究已完成◈★★◈，III期临床正在推进中◈★★◈。

　　6月10日◈★★◈，这项研究成果发表于《自然》CQ9传奇◈★★◈，◈★★◈，审稿人评价◈★★◈：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式◈★★◈，即通过工程化设计给药时机◈★★◈，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配◈★★◈。”

　　在生物医药领域◈★★◈，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年◈★★◈、投入达十亿美元◈★★◈，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%◈★★◈。

　　胆汁酸是人体内的“清洁剂”◈★★◈，负责消化脂类营养◈★★◈，也是一类代谢信号分子◈★★◈。它由肝脏合成cq9武圣爆分视频◈★★◈，储存在胆囊中◈★★◈，进餐后进入肠道◈★★◈，帮助脂肪◈★★◈、胆固醇和脂溶性维生素吸收◈★★◈。胆汁酸过多时又会损伤肝脏◈★★◈，因此人体需要一套精密的调节系统◈★★◈。

　　FXR正是一类重要的胆汁酸受体◈★★◈。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”◈★★◈，能够感知胆汁酸水平变化◈★★◈，进而调控胆汁酸的合成◈★★◈、转运和清除◈★★◈。因此◈★★◈，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点◈★★◈。

　　然而◈★★◈，过去二十多年间◈★★◈，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床◈★★◈，不少项目进入临床二期◈★★◈、三期◈★★◈，却始终未能真正走通◈★★◈。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗◈★★◈，其疗效和安全性也存在争议◈★★◈，后在欧洲退市◈★★◈。

　　为什么一个看似明确的靶点◈★★◈，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验◈★★◈，徐华强作出判断◈★★◈，“问题可能出在源头”◈★★◈。

　　长期以来◈★★◈，制药界追求“长半衰期”◈★★◈。业内普遍认为◈★★◈，半衰期长和成药性好相对应◈★★◈，且药物在体内停留时间长◈★★◈，可以减少服药次数◈★★◈，对患者来说更为便利◈★★◈。

　　但徐华强认为◈★★◈，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点◈★★◈，人体许多生理过程本质上是节律性◈★★◈、脉冲式的◈★★◈。

　　胆汁酸就是典型例子◈★★◈。进餐后◈★★◈，胆汁酸水平短暂升高◈★★◈，空腹时又迅速回落cq9武圣爆分视频◈★★◈。在此过程中◈★★◈，FXR 这个“总开关”随之一开一合◈★★◈，维持胆汁酸的合理浓度◈★★◈。

　　“正如久居兰室而不闻其香◈★★◈，如果药物长期停留在体内清舞比翼双飞◈★★◈，就相当于把‘开关’一直按住不放◈★★◈。短期看影响可能不大◈★★◈，长期看◈★★◈，可能会导致受体逐渐失灵◈★★◈，甚至加重病情◈★★◈。”徐华强告诉《中国科学报》◈★★◈。

　　作为我国创新药物研究的“国家队”◈★★◈，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”◈★★◈。在这里◈★★◈，不仅积累了大量重要化合物及结构◈★★◈，还有围绕药物靶点◈★★◈、分子结构◈★★◈、药效评价和成药规律的系统认识◈★★◈，以及完整的新药研发学科体系◈★★◈。

　　时间回溯至2016年CQ9,CQ9电子,cq9电子官网入口◈★★◈，◈★★◈，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发◈★★◈。研究过程中◈★★◈，双方发现多款候选药物分子药效优异◈★★◈、安全性良好◈★★◈，但体内半衰期仅为半小时◈★★◈，这一现象也成为团队后续重点研究的方向◈★★◈。

　　他们通过对已有结构母核进行优化◈★★◈，并引入新的基团◈★★◈，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor◈★★◈。晶体结构解析显示◈★★◈，Linafexor像一把精细打磨的钥匙◈★★◈，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中◈★★◈，并通过氢键和疏水作用稳定结合◈★★◈，把受体锁定在开启状态◈★★◈。

　　更重要的是◈★★◈，Linafexor还具有及时“抽身”的能力◈★★◈。进入体内后◈★★◈，它能短暂◈★★◈、强效激活FXR◈★★◈，随后迅速被代谢清除◈★★◈，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活cq9武圣爆分视频◈★★◈，避免了因为“长期疲劳”而失灵◈★★◈。这一结论在小鼠◈★★◈、大鼠◈★★◈、犬◈★★◈、猴等多个物种中均得到了验证◈★★◈。

　　但在成果转化过程中◈★★◈，“半衰期短”这一点◈★★◈，却直接“劝退”了很多药企◈★★◈。徐华强考虑再三◈★★◈，决定自主创业◈★★◈。

　　这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系◈★★◈。“没有完整走过从实验室到临床I期◈★★◈、II期甚至III期◈★★◈，就不会真正理解新药研究的艰苦◈★★◈。”徐华强感叹cq9电子平台网站◈★★◈！◈★★◈。

　　对此◈★★◈，李佳深表赞同◈★★◈，他说◈★★◈：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么◈★★◈，因为每向前推进一步◈★★◈，都离不开科研人员经验◈★★◈、技术和平台支持等◈★★◈。”

　　在MASH◈★★◈、肝纤维化cq9武圣爆分视频◈★★◈、PBC◈★★◈、PSC 等多种动物疾病模型中◈★★◈，Linafexor 均显著改善了肝损伤◈★★◈、炎症与纤维化指标◈★★◈。值得一提的是◈★★◈，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时◈★★◈，动物出现了严重的全身毒性◈★★◈。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水◈★★◈。浇了适量的水后把水龙头关上◈★★◈，作物恢复生长◈★★◈，但如果水龙头一直不关◈★★◈，菜地就会被淹坏◈★★◈。

　　在美国完成的I期临床试验中◈★★◈，Linafexor的人体数据与设计预期一致◈★★◈。口服后◈★★◈，药物被迅速吸收◈★★◈、清除◈★★◈，半衰期不到1 小时◈★★◈。同时◈★★◈，血药浓度随剂量成比例增加◈★★◈，且几乎不受进食影响◈★★◈。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题清舞比翼双飞◈★★◈，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件

　　此外◈★★◈，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果◈★★◈。初步数据显示CQ9电子(中国)官方网站◈★★◈。◈★★◈，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效◈★★◈，并具有突出的安全性表现◈★★◈。

　　“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表◈★★◈。”徐华强透露◈★★◈，目前III期临床研究也正在开展中◈★★◈。

　　徐华强和李佳认为◈★★◈，这项工作更大的贡献◈★★◈，是提出了一种新的药物设计理念◈★★◈，他们将其概括为“药物设计第一性原理”◈★★◈：健康是一种动态的生理稳态◈★★◈，疾病是这种稳态被打破◈★★◈，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破◈★★◈。

　　换言之◈★★◈，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路◈★★◈，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案◈★★◈，都能归于此框架下◈★★◈，关键在于疾病本身的特点◈★★◈。

　　比如◈★★◈，对于抗感染◈★★◈、抗病毒药物◈★★◈，治疗目标往往是尽可能压制病原体◈★★◈，肿瘤治疗也可能需要持续◈★★◈、强力地抑制癌基因信号◈★★◈。此时◈★★◈，使用“长半衰期”的思路是合理的◈★★◈。而在代谢◈★★◈、免疫◈★★◈、神经等许多调节性系统中◈★★◈，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康◈★★◈，药物如果追求更久◈★★◈，则可能偏离治疗目标◈★★◈。

　　如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调◈★★◈，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿◈★★◈，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段◈★★◈。

　　徐华强认为◈★★◈，这和生命科学的发展阶段直接相关◈★★◈。人类虽然已经完成基因组测序◈★★◈，知道人体约有2万多个编码基因◈★★◈，但这些基因和蛋白如何相互作用◈★★◈、如何在不同空间和时间尺度上被调控◈★★◈，仍有大量未知◈★★◈。

　　“目前生物医药仍处于石器时代◈★★◈。”徐华强指出◈★★◈，与高度可预测的工程系统相比◈★★◈，医药研发仍面对着大量“黑箱”◈★★◈，资深从业者的经验固然能发挥一定作用◈★★◈，但仍离不开大量的摸索和试错◈★★◈。

　　“我认为生物医药领域充满无限潜力清舞比翼双飞◈★★◈。”但在李佳看来◈★★◈，正因为未知足够多◈★★◈，生物医药也蕴含着更多机会◈★★◈。以罕见病为例◈★★◈，目前全球已发现的七千余种罕见病中◈★★◈，90%以上仍无药可治◈★★◈。且一种疾病往往存在多个药物靶点◈★★◈、适配多种治疗路径◈★★◈。

　　当前◈★★◈，中国创新药发展也进入新阶段◈★★◈。国家药监局公开信息显示◈★★◈，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元◈★★◈，授权交易数量超过150笔◈★★◈；我国在研新药管线%◈★★◈，位列全球第二◈★★◈。

　　“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了◈★★◈，中国创新药正在更深地进入全球产业链◈★★◈。”李佳补充◈★★◈，“在切实解决民众用药需求◈★★◈、推动国内生物医药产业高质量发展的同时◈★★◈，为全球病患贡献更多中国方案◈★★◈，是科研攻关的重要方向cq9武圣爆分视频◈★★◈。而实现这一切的根基是基础研究cq9◈★★◈，◈★★◈，只有从底层原理上取得突破◈★★◈，产出线’的原始创新成果◈★★◈，才能破解当前难以解决的问题◈★★◈。”

　　李佳进一步指出◈★★◈，新药研发的原始创新◈★★◈，主要涵盖原创理论◈★★◈、原创技术与原创新药三大维度◈★★◈。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论◈★★◈，为全世界医药行业从业者提供参考◈★★◈。”

　　“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例◈★★◈，也希望见证未来全球有更多成果相继问世◈★★◈。”徐华强表示◈★★◈。

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